Apparteneva a una famiglia di origini portoghesi che si era recata in esilio a Toro in seguito alla battaglia di Aljubarrota. Erano partiti al seguito della regina deposta Beatrice del Portogallo, perdendo nel processo tutti i loro beni. Un secolo più tardi, la famiglia Fonseca aveva raggiunto una posizione di rilievo in Castiglia per quanto concerneva beni immobili, proprietà e cariche ufficiali. Suo zio Alonso de Fonseca fu un consigliere di spicco di Enrico IV; suo fratello Antonio servì i Re Cattolici e Carlo I come capitano negli eserciti reali; egli stesso operò come delegato per le questioni relative alle Indie e come diplomatico.
Il giovane Juan studiò a Salamanca e fu allievo di Nebrija. Ricevette la formazione sacerdotale sotto la guida di Hernando de Talavera, con il quale collaborò a Granada. Ricoprì le cariche di decano di Siviglia, vescovo di Badajoz, Cordova, Palencia e Burgos, nonché arcivescovo di Rossano, nel Regno di Napoli. Fu un generoso mecenate delle sue cattedrali e un promotore delle arti e delle lettere.
In qualità di diplomatico, svolse un ruolo chiave nei negoziati per la restituzione del Rossiglione e della Cerdagna all'Aragona, nelle alleanze matrimoniali di Isabella e Ferdinando e nelle trattative con Giovanna (Juana) nelle Fiandre.
Tra il 1493 e il 1524, tutte le questioni relative alle Americhe passarono sotto la sua supervisione. Organizzò tre viaggi di Colombo e ogni spedizione tra il 1499 e il 1524; insieme a Cristóbal de Haro, allestì la flotta che compì la prima circumnavigazione del globo. Fu il principale promotore della *Casa de la Contratación* (Casa del Commercio) a Siviglia (1503) e della *Casa de la Especiería* (Casa delle Spezie) a La Coruña (1522–1529). Si oppose alle ambizioni di auto-esaltazione di Hernán Cortés. Edificò il sistema amministrativo per le Indie e collocò membri della propria rete in posizioni di potere per tutelare gli interessi della Corona in quei territori. Membro del Consiglio Reale, svolse un ruolo determinante nella creazione del Consiglio delle Indie e del Consiglio delle Finanze nel 1524. Promosse inoltre leggi volte a garantire un trattamento umano alla popolazione indigena.
