Er stammte aus einer Familie portugiesischer Herkunft, die nach der Schlacht von Aljubarrota ins Exil nach Toro gegangen war. Sie hatten das Gefolge der gestürzten Königin Beatrix von Portugal begleitet und dabei ihren gesamten Besitz verloren. Ein Jahrhundert später verfügten die Fonsecas in Kastilien bereits über beträchtlichen Grundbesitz, Häuser und hohe Ämter. Sein Onkel Alonso de Fonseca war ein einflussreicher Günstling Heinrichs IV.; sein Bruder Antonio diente den Katholischen Königen und Karl I. als Hauptmann der königlichen Armeen, während er selbst als Beauftragter für Angelegenheiten der Neuen Welt sowie als Diplomat tätig war.
Der junge Juan studierte in Salamanca und war Schüler von Nebrija. Seine priesterliche Ausbildung erhielt er durch Hernando de Talavera, mit dem er in Granada zusammenarbeitete. Er bekleidete das Amt des Dekans von Sevilla, war Bischof von Badajoz, Córdoba, Palencia und Burgos sowie Erzbischof von Rossano im Königreich Neapel. Als großzügiger Mäzen förderte er seine Kathedralen sowie Kunst und Literatur.
Als Diplomat wirkte er an den Verhandlungen zur Rückgabe von Roussillon und Cerdanya an Aragonien, an der Heiratspolitik Isabellas und Ferdinands sowie an den Verhandlungen mit Doña Juana in Flandern mit.
Zwischen 1493 und 1524 liefen alle Angelegenheiten, die Amerika betrafen, über seinen Schreibtisch. Er organisierte drei Reisen für Kolumbus sowie sämtliche Expeditionen zwischen 1499 und 1524 und rüstete gemeinsam mit Cristóbal de Haro die Flotte aus, die die erste Weltumsegelung vollbrachte. Er war Initiator der *Casa de la Contratación* in Sevilla (1503) und der *Casa de la Especiería* in A Coruña (1522–1529). Er stellte sich gegen die eigenmächtigen Pläne von Hernán Cortés. Er baute das Verwaltungssystem für die Indias auf und setzte Vertraute aus seinem Klientelnetzwerk ein, um dort die Interessen der Krone zu wahren. Als Mitglied des Königlichen Rates war er maßgeblich an der Gründung des Indienrates (*Consejo de Indias*) und des Finanzrates (*Consejo de Hacienda*) im Jahr 1524 beteiligt. Zudem setzte er sich für Gesetze zur menschenwürdigen Behandlung der indigenen Bevölkerung ein.
